10月18日，科學雜志旗下轉化醫學子刊《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)以封面故事的形式，發布一篇研究論文，通過病理標本測序的方法，證明在亞洲(特別是中國大陸、臺灣地區)，肝癌的發生與馬兜鈴酸導致的基因突變密切相關，一些含有馬兜鈴酸的中草藥有造成肝癌的風險。

什么是馬兜鈴酸?

馬兜鈴酸(Aristolochic acids，簡稱AAs)也被稱為馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素，是一類硝基菲羧酸。

馬兜鈴酸類化合物中，主要的毒性成分為馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ，其在硝基還原酶的催化下，一部分被還原為馬兜鈴內酰胺，另一部分在還原過程中進一步與DNA作用，形成加合物。在馬兜鈴酸類衍生物對豬腎小管上皮細胞的毒性研究中發現，各衍生物毒性的強弱與其化學結構有關。硝基是馬兜鈴酸類衍生物中最主要的毒性基團，此外甲氧基和羥基的存在可以使馬兜鈴酸的毒性進一步加強。其中馬兜鈴酸Ⅰ是馬兜鈴屬植物中毒性最強的成分。另有研究發現，不但馬兜鈴酸具有很強的腎毒性，其代謝產物馬兜鈴內酰胺同樣具有腎毒性。又通過對馬兜鈴酸代謝過程及代謝酶的研究證實，馬兜鈴酸致突變和致癌毒性是由其代謝的中間產物馬兜鈴內酰胺氮離子引起的，因為它具有很強的親電能力，能與DNA堿基環外氨基親電結合，生成相應的加合產物，使RAS基因和P53基因發生突變，進而誘發腫瘤。

消息一出，立即引發了醫學界的震動。馬兜鈴酸真的會導致肝癌發生嗎?這些含有馬兜鈴酸的中草藥都不能用了嗎?上海仁濟醫院消化內科茅益民教授在國內率先牽頭開展藥物肝損傷的相關研究，并創建了國內首個關注藥物性肝損傷的網絡平臺。他看到這篇論文后表示，“醫學界對這篇論文的爭議很大，研究只說明馬兜鈴酸與肝癌發生關聯，但不能說明具有因果關系，不過研究提醒我們對含有馬兜鈴酸的藥物要非常警惕?！?/p>

馬兜鈴酸與肝癌相關

這篇論文稱，來自美國、新加坡、中國臺灣的研究人員收集了來自中國臺灣、中國大陸、日本、新加坡及歐美的肝癌標本，對其馬兜鈴酸導致的基因突變進行檢測。一共收集了1400 多例肝癌標本，根據標本是否存在馬兜鈴酸誘導基因突變進行分類。結果發現，亞洲人群的肝癌和馬兜鈴酸產生的突變高度相關，而其中又以中國臺灣及中國大陸最高。

臺灣的98 例肝癌病理樣本，78%具有馬兜鈴酸誘變的特征，大陸的89 例肝癌標本中，有47%符合馬兜鈴酸基因突發特征。而在歐美，這一數字分別是1.7% 和4.8%。

這一研究立即引發了醫學界的爭議，醫學知識分享網站“丁香園”的一篇文章提醒，關木通、廣防己、青木香、馬兜鈴、尋骨風、細辛、南木香、管南香、三管筒、朱砂蓮、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果欖、假大薯，上述草藥，都含有一種叫“馬兜鈴酸”的化學物質。研究表明，馬兜鈴酸能引發的基因突變數量高于煙草和紫外線，是目前已知能導致基因突發的最強遺傳毒物。

其實，國際醫學界早在十幾年前，已經對含有馬兜鈴酸藥物喊停。2001 年世界衛生組織中提出對馬兜鈴酸藥物的藥物警報。2002 年，美國FDA下令禁止使用一切含有馬兜鈴酸的草藥。隨后我國香港、臺灣地區也先后宣布停止進口及銷售含有馬兜鈴酸的中草藥材。

2003 年，中國國家食品藥品監督總局取消關木通的藥物標準;2004 年國家食品藥品監督總局取消了廣防己和青木香藥物標準。同時《中國藥典》從2005 年開始取消了記錄中含有馬兜鈴酸的中草藥。2012年，因其毒性強烈，所有的馬兜鈴酸類物質已被升級為1類致癌物。

“我們要客觀看待中草藥導致肝損傷問題，不能因此就把中醫一棍子打死，也不能回避存在的問題?！泵┮婷窠淌诳赐晗嚓P報告后表示，這項研究屬于回顧性研究，不是前瞻性研究，選擇的樣本不是使用過馬兜鈴酸的患者，而是選擇能否做DNA測序的，樣本選擇會對研究結果產生偏差。另外，研究中并未報道患者何時開始使用含有馬兜鈴酸的藥物，多大劑量暴露，中藥有沒有濫用問題，中藥材在種植中有沒有重金屬污染，是否與高危人群有關?這些問題研究都沒有涉及。而且，肝癌的發生是多種因素造成的，馬兜鈴酸誘發基因突變只是因素之一，因此只能說明馬兜鈴酸與肝癌發生相關，不能得出馬兜鈴酸與肝癌的直接因果關系。

是藥三分毒

其實，近年來關于中草藥導致肝損傷的報道很多，相關研究也越來越多。俗語說“是藥三分毒”，不論是西藥還是中草藥，都可能增加肝臟代謝負擔，甚至引起肝臟毒性。茅益民表示，“這個研究提醒我們，對于含有馬兜鈴酸的藥物要非常謹慎，對于藥物肝損傷的問題不容忽視?！?/p>

他認為， 藥物引起的肝損傷是不明原因肝損傷的最常見原因之一，嚴重時可導致急性肝功能衰竭，甚至死亡。 藥物性肝損傷的臨床癥狀常常缺乏特異性，一旦出現無其他原因可解釋的疲勞、乏力、惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染等，需當心是肝損傷的信號。

藥物性肝損傷的嚴重程度也不一，輕者僅為輕微的肝酶水平輕度異常，重者可出現嚴重肝功能受損，甚至急性肝功能衰竭，導致死亡或需接受肝移植。

尤其對慢性的患者，有時患者自覺的癥狀可能并不明顯或嚴重，但臨床上已有肝損傷證據或被發現時已經發展到非常嚴重的程度。

哪些藥物易致肝損傷?

茅益民說，目前臨床上已經證實了，一些藥物容易引起肝損傷，在服用時需要格外注意。

非甾體類消炎鎮痛藥(如阿司匹林)、抗生素(如紅霉素)等是歐美國家引起肝損傷最常見的藥物。抗結核藥(如異煙肼)、抗腫瘤藥(如環磷酰胺)、神經系統疾病治療藥物(如卡馬西平)、精神系統疾病治療藥物(如奧氮平)、心腦血管治療藥物(如胺碘酮、氯吡格雷)、代謝性疾病治療藥物(噻唑烷二酮類藥物)、抗真菌類藥(如酮康唑)、免疫抑制劑、激素類藥(包括口服避孕藥)等都是目前已知的、引起肝損傷發生率較高的藥物。因此，在應用這些藥物時要注意監測，以早期發現肝損傷的信號，采取適當措施避免肝損傷或更嚴重肝損傷的發生。

很多人認為，“多用幾種藥，疾病好得快?！边@是一個很大的誤區。茅教授提醒，在中國藥物引起的肝損傷中，40%的病人都是服用兩種以上的藥物。有些藥物單獨服用，對肝臟的危害不大，但同時服用，可能會帶來嚴重的后果，因為藥物之間可能發生相互作用。這樣的致命組合也可同時存在于酒精與藥物、咖啡因/茶堿與藥物中。因此，吃藥的時候最好不要喝酒，飲酒后至少要等“酒散了”再考慮服藥。

茅益民說，中藥導致的肝損傷也不容忽視，占到至少20-30%。調查發現，愛用中藥的華南和西南地區，藥物性肝損傷的診斷率比其他地區更高。目前已知的能夠引起肝損傷的常用中藥包括：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、蒼術、天花粉、桑寄生、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香、川楝子、蓖麻子、罌粟、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、防己、土荊芥、朱砂、斑蝥、穿山甲、烏頭等。

茅教授分析，中草藥本身成分非常復雜，有些成分本身可能就有肝臟毒性?？紤]到中草藥各成分間、配伍的各種藥之間的相互作用尚不明確，中藥材在種植、運輸、儲存過程中存在農藥、重金屬污染等問題，而且，許多中藥的制作工藝也相對落后，這些都將增加藥物性肝損傷的發生風險。因此，在服用中草藥尤其是長期、頻繁服用時，應密切監測其對肝臟的影響。

如何預防藥物性肝損傷?

雖說“是藥三分毒”，但是有病時又不得不用藥。如何有效預防藥物性肝損傷呢?茅益民說：“要整體權衡用藥的獲益和臨床風險，如果獲益很大，又不是高危人群，那么可以用藥。如果獲益小于風險，則要謹慎用藥?！?/p>

首先，治療原發疾病時，應在有經驗的醫生或臨床藥師的指導下用藥，嚴格按照說明書要求劑量用藥;除非必須，盡可能避免同時使用多種藥物;與醫生溝通，盡可能避免使用具有肝臟毒性的藥物，若必須服用有肝毒性的治療藥物，需定期監測肝功能。在用藥過程中，一旦出現非特異性癥狀，如乏力、納差、黃疸等，需及時與醫生溝通;一旦出現肝損傷，應同時去專業的肝病科醫生處就診，尋求最佳治療方案。

與健康成人相比，兒童的肝臟尚未發育完善，老年人的肝臟代謝功能下降，因此這兩類人群更易發生藥物性肝損傷。糖尿病患者，對某些藥物而言也更容易受到藥物性肝損傷的影響。

此外，流行病學調查還顯示，肥胖、過敏體質者、酗酒、腎功能不全者也更容易發生藥物性肝損傷。因此，這類人群在接受藥物治療時需要格外注意。