陳美琪在十六歲那一年，TVB正在招收電視藝員， ?她報名了并順利錄取。她1972年從無線電視藝員訓練班畢業后加入無線，在那里演過《絕代雙驕》、《刑事偵緝檔案》、《鑒證實錄》。

　　1978年從訓練班畢業，正式開始了她的演藝生涯。1978年，陳美琪出演了第一部TVB116集長篇電視劇《強人》，協同周潤發而扮演香惠芝的角色。

　　1988年在《絕代雙驕》飾冷傲的移花宮主， ?白衣飄飄的形象讓人難忘，與梁朝偉、 吳岱融合作。 1989年陳美琪演繹了《連城訣》的凌霜華和1994年《方世玉與乾隆皇》的苗翠花。

　　1990年，陳美琪參演TVB電視劇《奇幻人世間》飾演白素素， ?這個故事并非《白蛇傳》，沒有水浸金山及士林祭塔，但有人、蛇精及妖精的多角戀愛，在劇中，素素顛覆了溫柔多情的形象，變為占有欲強，為達到目的不擇手段的壞女人，悲情的角色、矛盾的人物心理讓陳美琪的表演有很大的發揮空間。1990年12月在翡翠臺首播童年。同年出演TVB 單元劇《帝女情未了》飾周世顯。

　　1992年因出演《新白娘子傳奇》，讓她紅遍內地大江南北，繼而讓內地觀眾開始對她認識，成為90年代在內地走紅的香港女明星之一。 ?陳美琪一直被稱為“最經典的青蛇”。

　　1994-1998年拍攝1-3部 《刑事偵緝檔案》飾高敏，1-2部《鑒證實錄》飾聶寶意。1996年拍攝《900重案追兇》，是繼小青之后看的第二個鮮明、迥異的角色。

　　陳美琪在1998-2007年間基本處于隱退年限。

　　陳美琪在事業發展高峰之際，拍完連續劇《抉擇》之后便結婚。婚后陳美琪淡出演藝界，同時報讀研修東亞大學的專業課程，1987年時獲得工商管理碩士學位。

　　近年逐漸回歸家庭生活的陳美琪仍活躍于內地的演藝圈，2004年擔任CCTV-6嘉賓主持。2006年7月至8月陸續在北京、上海、天津開展了《我的野蠻繼母》書籍的簽售會。9月陳美琪做客北方網《明星面對面》視頻訪談節目。 ?離開TVB后，已有七、八年未曾再拍電視劇的她，10月出演了由CCTV與TVB合拍的紀念香港回歸十周年的《風云歲月》，扮演佘詩曼（阿佘）的“母親”衛長萍飾演角色衛長萍。 ?

　　2009年1月7日，陳美琪在上海發行個人首張唱片《落玫戀》圓了她多年的唱歌夢想 ?。而歌曲《西湖雨又風》便是要續當年《新白娘子傳奇》之后小青的故事。 ?9月世界小姐廣東組委會正式向陳美琪發出邀請，由其擔任世界小姐廣東賽區總決賽評委之一。 ?

　　2011年在澳門大學三十周年校慶之際，因飾演《新白娘子傳奇》“小青”一角， ?而深受觀眾喜愛的澳門大學校友陳美琪女士將應澳門大學研究生會邀請，擔任「時代大講堂」主講嘉賓，分享她的不平凡經歷。

　　2013年陳美琪、趙雅芝以及葉童三人以“新白組合”亮相江蘇衛視春節聯歡晚會，參加現場活動并同臺獻唱。 ?