1994年陸毅從上海戲曲學校兒童劇演員班畢業，分配到了上海兒藝 ?；1995年冬天，陸毅同時報考了上海戲劇學院和北京電影學院，他選擇了上海戲劇學院。 ?

　　1981年，出演第一部電影《泉水叮咚》，接著加入上海電視臺小熒星藝術團。

　　1988年出演電影《荒雪》。

　　1990年，初二那年被特招進入上海兒藝，又經過三年的京劇武打訓練、參與了700多場次的舞臺劇演出。

　　1993年在電影《第一誘惑》中飾演小浩。

　　1999年夏天，陸毅帶著他的畢業大戲《家》和小劇場話劇《莊周戲妻》進京演出，《家》中的覺新和《莊周戲妻》中的楚王孫，這兩個相去甚遠的角色充分展示了陸毅的表演功底。1999年，還沒大學畢業的陸毅接拍了海巖劇《永不瞑目》，并且憑借《永不瞑目》獲得2000年中國電視劇金鷹獎最佳男主角 ?及觀眾最喜愛的男演員兩項獎項 ?。

　　2000年，出演趙寶剛的年代大型電視劇《像霧像雨又像風》，并獲得最受臺灣觀眾歡迎的“深情男士”獎。 ?

　　2001年，首次主演古裝電視劇《少年包青天2》 ?，同年主演青春偶像劇《海洋館的約會》。 ?

　　2002年，參加中央電視臺春節聯歡晚會，與周迅合唱歌曲《今年如此精彩》。 ?主演由著名導演唐季禮執導的首部足球題材電視劇《壯志雄心》并演唱同名主題曲。 ?同年參演反腐題材電視劇《浮華背后》，同年2月首次主演電影《一見鐘情》。

　　2003年，與林心如主演時裝愛情青春偶像劇《男才女貌》，此劇在CCTV8套首播時收視成績在央視電視劇節目中排名第一。 ?同年6月，發布第一張音樂專輯《非同尋常》。 ?

　　2004年，與章子怡合作出演電影《茉莉花開》，出演電視劇《向左走向右走》。 ?

　　2005年，與趙薇合作出演愛情文藝電影《情人結》 ?，并獲得第8屆上海國際電影節最佳男演員和第8屆中國長春電影節最佳男演員提名。同年參演徐克執導武俠電影《七劍》 ?。同年3月7日陸毅在北京正式推出他的第二張專輯《毅猶未盡》，獲得多項音樂獎項。 ?

　　2007年后，主演了王文杰執導的古裝歷史題材電視劇《大槐樹》《蘇東坡》，隨后又和趙寶剛合作了諜戰劇《夜幕下的哈爾濱》并獲得第3屆BQ紅人榜年度最受歡迎男演員。 ?

　　2008年出演電視劇《我的青春誰做主》。

　　2009年，出演大型古裝電視劇《三國》飾演諸葛亮 ?，并參演《美麗密令》《唐山大地震》《線人》《跟我的前妻談戀愛》等不同類型電影。

　　2010年主演中韓合拍電視劇《天堂秀》，該劇為中韓建交20周年獻禮劇 ?。

　　2011年主演諜戰題材電視劇《掩護》 ?，同年在主演的電影《甲午大海戰》中飾演鄧世昌。 ?

　　2012年主演的大型歷史戰爭電影《甲午大海戰》 ?和電影《新媽媽再愛我一次》上映，并主演電視劇《假如生活欺騙了你》 ?。10月，主演的歷史傳記劇《蘇東坡》上星播出，被廣電總局推薦為優秀電視劇 ?。

　　2013年參與電視劇《大漢情緣之云中歌》等的拍攝 ?，主演電影《英雄之戰》 ?。同年8月，陸毅主演的電視劇《假如生活欺騙了你》于多家衛視熱播 ?，此劇獲上海電視節白玉蘭獎金獎 ?，并獲得BQ紅人榜年度突破演員 ?。

　　2014年3月21日其主演的電影《英雄之戰》上映。 ?4月電視劇《宮鎖連城》在湖南衛視播出 ?。并主演青春勵志醫療劇《長大》 ?。2014年陸毅攜女兒參與湖南衛視節目《爸爸去哪兒2》。 ?

　　2015年1月29日，主演的青春勵志劇《長大》上星熱播 ?。2月19（大年初一）《爸爸去哪兒2》大電影上映。2015年02月17日，參加2015年中央電視臺春節聯歡晚會，表演歌曲《幸福家家有》 ?；參與電視劇《致單身男女》的拍攝 ?。攜妻子鮑蕾作為常駐嘉賓加盟夫妻真人秀《為她而戰》。8月陸毅主演的諜戰劇《胭脂》開拍。 ?其早年主演的《血色童心》獲由俄羅斯總統普京親自簽發的“偉大衛國戰爭勝利70周年紀念獎章”。加盟中韓競技綜藝節目《中韓夢之隊》擔任中國隊隊長。 ?9月，陸毅參演的《大漢情緣之云中歌》與古裝歷史劇《秦時明月》先后在湖南衛視鉆石獨播劇場播出。 ?

　　2016年初其主演的檢查題材反腐電視劇《人民的名義》開拍。 ?